Jak pokonac chorobe parkinsona, Neurobiologia
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Jak
pokonaç
chorob´
Parkinsona
Najnowsze odkrycia biologów i genetyków
rozbudzi∏y nadziej´ na rych∏e opracowanie
skutecznego leczenia tej coraz cz´stszej choroby
Andres M. Lozano i Suneil K. Kalia
Choroba Parkinsona, opisana po raz pierwszy na poczàtku XIX wieku
przez brytyjskiego lekarza Jamesa Parkinsona jako
„dr˝àczka poraêna”, jest jednym z najcz´Êciej diagnozo-
wanych zaburzeƒ neurologicznych. Wed∏ug ONZ na Êwie-
cie cierpià na nià co najmniej 4 mln ludzi. W samej Ame-
ryce Pó∏nocnej jest od 500 tys. do miliona chorych, a
ka˝dego roku rozpoznaje si´ oko∏o 50 tys. nowych przy-
padków. Zgodnie z prognozami wraz ze starzeniem si´
ludnoÊci Êwiata liczby te podwojà si´ do roku 2040. W
istocie parkinsonizm i inne schorzenia neurodegenera-
cyjne wyst´pujàce cz´sto u starszych ludzi (np. choroba
Alzheimera i stwardnienie zanikowe boczne) mogà wkrót-
ce, wyprzedzajàc raka, zajàç pierwsze miejsce na liÊcie
g∏ównych przyczyn zgonów. Ale choroba ta nie jest wy-
∏àcznie przypad∏oÊcià wieku podesz∏ego: tylko po∏owa
chorych zapad∏a na nià po ukoƒczeniu 60 roku ˝ycia, a
post´py diagnostyki uÊwiadomi∏y ekspertom, ˝e mo˝e
ona atakowaç nawet osoby przed czterdziestkà.
Naukowcy i klinicyÊci nie znaleêli dotàd ˝adnego spo-
sobu spowalniania, powstrzymywania ani zapobiega-
nia chorobie Parkinsona. Istniejà wprawdzie metody jej
leczenia, w tym Êrodki farmakologiczne oraz stymulacja
g∏´bokich struktur mózgu, ale zwalczajà one objawy, a
nie przyczyny. Badania prowadzone w ostatnich latach
przynios∏y jednak kilka obiecujàcych wyników. Przede
wszystkim naukowcy zajmujàcy si´ rolà szkodliwych
bia∏ek w rozwoju choroby powiàzali ich wyst´powanie
z pod∏o˝em genetycznym. Tego rodzaju odkrycia pod-
sycajà nadziej´ na opracowanie zupe∏nie nowych – i
wreszcie skutecznych – terapii.
Choroba Parkinsona, jak wskazuje jej XIX-wieczna na-
zwa – i jak wielu ludzi mog∏o si´ dowiedzieç z kampanii
edukacyjnych prowadzonych przez cierpiàce na nià zna-
ne osoby, m.in. Janet Reno, Muhammada Alego i Mi-
chaela J. Foxa – charakteryzuje si´ zaburzeniami rucho-
wymi. Najbardziej znamienne sà dr˝enie d∏oni, ramion
i innych cz´Êci cia∏a, sztywnoÊç koƒczyn, spowolnienie
ruchów oraz upoÊledzenie równowagi i koordynacji. Nie-
którzy chorzy majà problemy z chodzeniem, mówieniem,
spaniem, oddawaniem moczu i ˝yciem p∏ciowym.
Zaburzenia te sà skutkiem obumierania neuronów.
Wprawdzie ofiarà choroby pada wiele komórek nerwo-
wych rozsianych w ca∏ym mózgu, ale szczególnie moc-
no dotkni´te sà te, które produkujà neuroprzekaênik
dopamin´ i znajdujà si´ w obszarze zwanym istotà czar-
nà. Te tzw. neurony dopaminergiczne sà kluczowym
sk∏adnikiem jàder podstawnych (inaczej zwojów pod-
stawy), znajdujàcego si´ g∏´boko w mózgu z∏o˝onego
obwodu, który zestraja i koordynuje ruchy [
ramka na
stronie 34
]. Poczàtkowo mózg tracàcy neurony dopa-
minergiczne istoty czarnej mo˝e funkcjonowaç normal-
nie, mimo ˝e nie jest w stanie zastàpiç umierajàcych
komórek. Kiedy jednak zginie ich wi´cej ni˝ po∏owa,
mo˝liwoÊci kompensacyjne si´ wyczerpujà. Powoduje
to takie same skutki jak utrata stanowiska kontroli lotów
32
ÂWIAT NAUKI
SIERPIE¡ 2005
w du˝ym porcie lotniczym. Opóênienia,
przerywanie startów, odwo∏ania lotów
i ostatecznie ca∏kowity chaos biorà gór´,
w miar´ jak obszary mózgu odpowie-
dzialne za kontrol´ motorycznà – wzgó-
rze, jàdra podstawne i kora mózgu
– przestajà funkcjonowaç jako zintegro-
wana ca∏oÊç.
GDZIE UDERZA CHOROBA
Do obumierania komórek dochodzi g∏ównie w obr´bie istoty czarnej, która bierze
udzia∏ w kontrolowaniu ruchów zamierzonych i regulacji nastroju. Wprawdzie
reszta mózgu poczàtkowo kompensuje ubytki, ale mo˝liwoÊci te wyczerpujà si´,
kiedy straty si´gajà 50–80%. Od tego momentu inne cz´Êci mózgu uczestniczà-
ce w zarzàdzaniu ruchami, ∏àcznie z pozosta∏à cz´Êcià jàder podstawnych (któ-
rych cz´Êcià jest istota czarna), wzgórzem i korà mózgowà, nie funkcjonujà ju˝ w
sposób skoordynowany, a ruchy stajà si´ niekontrolowane.
Bia∏kowi wandale
W MÓZGACH WIELU OFIAR
choroby Parkin-
sona mo˝na podczas sekcji zaobserwo-
waç spowodowane przez nià zmiany –
grudki pozlepianych bia∏ek wewnàtrz
dopaminergicznych neuronów istoty
czarnej. Podobne z∏ogi bia∏ek wyst´pu-
jà równie˝ w chorobie Alzheimera i cho-
robie Huntingtona. W przypadku par-
kinsonizmu zwane sà cia∏kami Lewy’ego
– od nazwiska niemieckiego patologa,
który pierwszy zauwa˝y∏ je w 1912 roku.
Podobnie jak badacze innych schorzeƒ
neurodegeneracyjnych naukowcy zaj-
mujàcy si´ chorobà Parkinsona spiera-
jà si´, czy owe z∏ogi sà przyczynà znisz-
czeƒ, czy te˝ przeciwnie – przejawem
dzia∏aƒ ochronnych, prób usuni´cia z
neuronu toksycznych czàsteczek. Nie-
zale˝nie od stanowiska w tej sprawie
wi´kszoÊç zgodnie uwa˝a, ˝e wyjaÊnie-
nie, czym sà te z∏ogi, jest kluczem do
zrozumienia procesu chorobowego.
G∏ównà rol´ w ca∏ej sprawie odgry-
wajà dwa procesy komórkowe: zwija-
nie i degradacja bia∏ek. Wytwarzanie
bia∏ka w komórce polega na po∏àczeniu
aminokwasów w ∏aƒcuch wed∏ug kolej-
noÊci zakodowanej w genach. Powsta-
jàcy ∏aƒcuch jest nast´pnie zwijany (fa∏-
dowany) we w∏aÊciwà trójwymiarowà
struktur´ przy udziale specjalnych bia-
∏ek zwanych opiekuƒczymi. Bia∏ka opie-
kuƒcze wspomagajà równie˝ ponowne
zwijanie tych bia∏ek, których struktura
przestrzenna uleg∏a zniekszta∏ceniu.
Je˝eli system opiekuƒczy z jakiegoÊ po-
wodu zawiedzie, to bia∏ka, które od po-
czàtku nie zwin´∏y si´ prawid∏owo albo
Kora mózgu
Obszar kory
ruchowej
Jàdro
ogoniaste
Skorupa
Ga∏ka
blada
Istota
czarna
Wzgórze
Pieƒ mózgu
rozfa∏dowa∏y i nie uda∏o si´ ich „napra-
wiç”, zostajà skierowane do degradacji.
Najpierw do niew∏aÊciwie ukszta∏towa-
nego bia∏ka przy∏àczana jest czàsteczka
ubikwityny, co nazywamy ubikwityny-
lacjà. Proces ten powtarza si´ dopóty,
dopóki ca∏a czàsteczka niefortunnego
bia∏ka nie zostanie udrapowana ró˝nej
d∏ugoÊci ∏aƒcuchami ubikwityny. ¸aƒcu-
chy te stajà si´ poca∏unkiem Êmierci – sy-
gnalizujà proteasomowi, komórkowemu
systemowi utylizacji odpadów, ˝e oto po-
jawi∏o si´ bia∏ko, które nale˝y usunàç.
Proteasom przyst´puje wi´c do trawie-
nia oznakowanego bia∏ka na podstawo-
we sk∏adniki, czyli aminokwasy. Za pra-
ce opisujàce dzia∏anie tego systemu Aaron
Ciechanover i Avram Hershko z Politech-
niki Technion w Izraelu oraz Irwin Rose
z University of California w Irvine otrzy-
mali w ubieg∏ym roku Nagrod´ Nobla w
dziedzinie chemii.
W ostatnich latach wielu naukowców
zacz´∏o uwa˝aç, ˝e choroba Parkinsona
rozwija si´, gdy system bia∏ek opiekuƒ-
czych i uk∏ad ubikwityna–proteasom
przestajà dzia∏aç prawid∏owo. Proces
chorobowy móg∏by wtedy przebiegaç
Przeglàd /
Bia∏ka a parkinsonizm
n
Rozwoju choroby Parkinsona, jednego z najcz´stszych zaburzeƒ neurologicznych,
nie mo˝na spowolniç, zatrzymaç ani mu zapobiec. Dwie standardowe metody leczenia,
farmakoterapia i zabiegi chirurgiczne, mogà jedynie ∏agodziç objawy.
n
Ostatnio dokonane odkrycia nieprawid∏owego funkcjonowania niektórych bia∏ek
oraz genetycznych uwarunkowaƒ choroby podsyci∏y nadziej´ na opracowanie
skutecznych metod leczenia.
n
Kluczowymi zjawiskami w chorobie Parkinsona sà zaburzenia zwijania ∏aƒcuchów
bia∏kowych oraz upoÊledzenie systemu eliminacji nieprawid∏owych bia∏ek.
Genetyczne pod∏o˝e tych problemów zosta∏o ju˝ cz´Êciowo poznane.
34
ÂWIAT NAUKI
SIERPIE¡ 2005
mniej wi´cej tak: jakiÊ rodzaj uszkodze-
nia neuronów istoty czarnej wyzwala
kaskad´ stresów komórkowych [patrz:
Moussa B. H. Youdim i Peter Riederer
„Zrozumieç chorob´ Parkinsona”;
Âwiat
Nauki
, marzec 1997]. W ich wyniku w
komórce powstaje znaczna iloÊç niepra-
wid∏owo zwini´tych bia∏ek, które gro-
madzà si´ w jednym miejscu. Takie na-
gromadzenie poczàtkowo mo˝e mieç
dzia∏anie ochronne, poniewa˝ wszystkie
wadliwe bia∏ka zebrane razem nie mo-
gà wyrzàdzaç szkód w innych rejonach
komórki. Do pracy przyst´pujà teraz bia∏-
ka opiekuƒcze, aby przywróciç im w∏aÊci-
we pofa∏dowanie, a system utylizacji od-
padów zaczyna eliminowaç te, których
nie udaje si´ naprawiç. K∏opot zaczyna
si´, jeÊli szybkoÊç produkcji wadliwych
bia∏ek przekracza zdolnoÊç komórki do
ich przetwarzania. Zahamowany zostaje
uk∏ad ubikwityna–proteasom, potencja∏
bia∏ek opiekuƒczych ulega wyczerpaniu,
a iloÊç toksycznych bia∏ek roÊnie. Osta-
tecznie koƒczy si´ to Êmiercià neuronu.
Zwolennicy tej hipotezy uwa˝ajà, ˝e
mo˝e ona wyjaÊniaç powstawanie obu
postaci choroby Parkinsona. Ocenia si´,
˝e 95% chorych cierpi na jej postaç spo-
radycznà, b´dàcà rezultatem z∏o˝onych
interakcji czynników genetycznych i Êro-
dowiskowych. Kiedy osoba majàca pre-
dyspozycje genetyczne styka si´ z pew-
nymi czynnikami Êrodowiskowymi, na
przyk∏ad pestycydami albo innymi che-
mikaliami [
ramka z prawej
], komórki jej
istoty czarnej reagujà wi´kszym stresem
i akumulujà wi´cej wadliwie pofa∏do-
wanych bia∏ek ni˝ u przeci´tnego cz∏o-
wieka. U pozosta∏ych 5% chorych cho-
roba najprawdopodobniej ma pod∏o˝e
niemal wy∏àcznie genetyczne. W ostat-
niej dekadzie ujawniono zwiàzki pomi´-
dzy mutacjami genowymi i nagroma-
dzaniem si´ wadliwie uformowanych
bia∏ek lub niewydolnoÊcià komórkowe-
go systemu ochronnego. By∏y to najbar-
dziej ekscytujàce odkrycia w tej dziedzi-
nie od wielu lat.
genu (od ojca lub od matki), by spowo-
dowaç chorob´. Mutacje genu synukle-
iny sà niezwykle rzadkie i dlatego nie
majà wi´kszego znaczenia epidemiolo-
gicznego (wyst´pujà u znacznie mniej
ni˝ 1% chorych na ca∏ym Êwiecie), ale
odkrycie zwiàzku mi´dzy zmutowanym
bia∏kiem a chorobà wywo∏a∏o eksplozj´
zainteresowania badaczy – cz´Êciowo
dlatego ˝e alfa-synukleina (i ta normal-
na, i zmutowana) zosta∏a nieco póêniej
zidentyfikowana jako jedno z bia∏ek gro-
madzàcych si´ w z∏ogach. Naukowcy sà-
dzili wi´c, ˝e lepsze zrozumienie, w jaki
sposób mutacja wywo∏uje chorob´, mo-
˝e dostarczyç informacji o mechanizmie
powstawania cia∏ek Lewy’ego w produ-
kujàcych dopamin´ komórkach istoty
czarnej pacjentów ze sporadycznà po-
stacià parkinsonizmu.
Gen alfa-synukleiny koduje bardzo
ma∏e bia∏ko, które jak si´ uwa˝a, odgry-
wa rol´ w procesie przekazywania sy-
gna∏ów mi´dzy neuronami. Skutkami
mutacji sà niewielkie zmiany jego se-
kwencji aminokwasowej. Znamy kilka
takich mutacji, z których dwie powodu-
jà zmian´ tylko jednego ze 144 amino-
kwasów ∏aƒcucha. Badania prowadzo-
ne na muszkach owocowych, nicieniach
i myszach wykaza∏y, ˝e produkcja du-
˝ych iloÊci zmutowanej alfa-synukleiny
powoduje degeneracj´ neuronów dopa-
minergicznych i upoÊledzenie ruchowe.
Z innych badaƒ wynika, ˝e zmutowana
alfa-synukleina nie zwija si´ w∏aÊciwie
i gromadzi w cia∏kach Lewy’ego. Zmie-
niona alfa-synukleina hamuje równie˝
uk∏ad ubikwityna–proteasom i jest od-
porna na degradacj´ przez proteasom.
Winowajcy Êrodowiskowi
MyÊl o tym, ˝e przyczynà choroby Parkinsona mogà byç jakieÊ czynniki Êrodowisko-
we, towarzyszy nam od dziesiàtek lat. Dowód jednak znaleziono dopiero na poczàt-
ku lat osiemdziesiàtych, kiedy J. William Langston z Parkinson’s Institute w Sunny-
vale w Kalifornii bada∏ grup´ narkomanów z okolic zatoki San Francisco. Objawy
parkinsonizmu rozwin´∏y si´ u m∏odych osób uzale˝nionych od Êrodków psychoaktyw-
nych w ciàgu kilku dni od za˝ycia syntetycznej heroiny o nazwie biel chiƒska. Oka-
za∏o si´, ˝e partia narkotyku zanieczyszczona by∏a substancjà zwanà w skrócie MPTP,
która mo˝e powodowaç Êmierç neuronów w istocie czarnej w mózgu. Dzi´ki leczeniu
niektórzy z tych „zastyg∏ych narkomanów”, jak ich póêniej nazwano, odzyskali cz´-
Êciowo kontrol´ ruchów, u wi´kszoÊci jednak skutki okaza∏y si´ nieodwracalne. W
nast´pnych latach naukowcy poszukiwali innych substancji o podobnym dzia∏aniu, a
w 2003 roku National Institute for Environmental Health Services przeznaczy∏ 20 mln
dolarów na badania i identyfikacj´ Êrodowiskowych przyczyn choroby Parkinsona.
Do chwili obecnej badania epidemiologiczne i eksperymenty na zwierz´tach pozwo-
li∏y powiàzaç niektóre przypadki choroby z wysokim stopniem nara˝enia na dzia∏anie
ró˝nego rodzaju pestycydów, herbicydów i Êrodków grzybobójczych, wÊród których zna-
laz∏y si´ parakwat i maneb. Podczas badaƒ na zwierz´tach J. Timothy Greenamyre
z Emory University odkry∏ równie˝, ˝e rotenon, pestycyd cz´sto stosowany w rolnic-
twie ekologicznym jako Êrodek po-
chodzenia naturalnego, mo˝e pobu-
dzaç agregacj´ bia∏ek, zabijajàc
neurony dopaminergiczne, hamu-
jàc aktywnoÊç komórkowych orga-
nelli produkujàcych energi´ i wywo-
∏ujàc zaburzenia ruchowe.
Tak jak pewne czynniki mogà
wywo∏ywaç chorob´ Parkinsona,
inne dzia∏ajà ochronnie. Eksperci
uznajà obecnie, ˝e palenie pa-
pierosów i picie kawy w pewnym
stopniu przeciwdzia∏a rozwojowi
choroby – przy czym zagro˝enia
zwiàzane z paleniem w sposób
oczywisty przewa˝ajà nad tà szcze-
gólnà korzyÊcià.
Genetyczne rubie˝e
OSIEM LAT TEMU
Mihael H. Polymero-
poulos i jego wspó∏pracownicy z Natio-
nal Institutes of Health zidentyfikowali
wÊród w∏oskich i greckich rodzin z dzie-
dzicznà postacià choroby Parkinsona
mutacj´ w genie kodujàcym bia∏ko zwa-
ne alfa-synukleinà. Jest to mutacja typu
autosomalnego dominujàcego, co ozna-
cza, ˝e wystarczy jedna kopia wadliwego
NIEKTÓRE PESTYCYDY, w tym jeden z rutynowo
stosowanych w rolnictwie ekologicznym, mogà
wywo∏ywaç parkinsonizm u zwierzàt.
SIERPIE¡ 2005
ÂWIAT NAUKI
35
Wspó∏czesne metody leczenia parkinsonizmu
W leczeniu choroby Parkinsona klinicyÊci stosujà dwie podstawowe terapie. Obie mogà powodowaç zdecydowanà popraw´, ale ma-
jà te˝ dzia∏ania niepo˝àdane, co sprawia, ˝e zarówno chorzy, jak i naukowcy niecierpliwie oczekujà nowych metod leczenia.
LEKI
G∏ówne metody farmakoterapeutyczne obejmujà stosowanie leków na-
Êladujàcych dzia∏anie dopaminy. Sà to substancje, z których dopamina mo-
˝e w mózgu powstawaç (takie jak lewodopa), oraz leki hamujàce rozk∏a-
danie dopaminy. Pozosta∏e leki dzia∏ajà na niektóre niedopaminergiczne
systemy neurotransmisji, których dzia∏anie jest zaburzone w chorobie
Parkinsona, m.in. na systemy wykorzystujàce jako neuroprzekaêniki ace-
tylocholin´ i glutaminian. W poczàtkowych stadiach choroby wiele tych
leków przynosi popraw´, ale ich d∏ugotrwa∏e stosowanie mo˝e stwarzaç
problemy. Najpowa˝niejsze sà nieprzewidywalne przeskoki z okresów do-
brej kontroli ruchów w okresy zastygania, dr˝enia i sztywnoÊci. Ponadto
niektóre substancje powodujà ruchy mimowolne, gwa∏towne lub powol-
ne, cz´sto wed∏ug powtarzajàcego si´ wzoru, zwane dyskinezami. Wy-
st´pujà szczególnie cz´sto u m∏odych pacjentów i nie-
zwykle upoÊledzajà ruchowo.
Elektroda
stymulowania g∏´bokich struktur mózgu stosowane sà w wielu zaburze-
niach neurologicznych [patrz: Mark S. George „Stymulujàc mózg”;
Âwiat
Nauki
, paêdziernik 2003]. W przypadku chorych na parkinsonizm elek-
trod´ umieszcza si´ w jednym z dwóch oÊrodków w jàdrach podstawnych
– ga∏ce bladej lub jàdrze niskowzgórzowym – i pod∏àcza do wszczepione-
go w klatk´ piersiowà generatora impulsów (
poni˝ej
). Typowy taki rozrusz-
nik dostarcza 90-mikrosekundowe impulsy elektryczne o napi´ciu 3 V
do 185 razy na sekund´ i trzeba go wymieniaç co pi´ç lat.
Pionierzy tej techniki, Alim Louis Benabid i Pierre Pollak z Université Jo-
seph-Fourier Grenoble we Francji, podajà, ˝e stymulacja taka ogromnie
zmniejsza dr˝enie i sztywnoÊç. W istocie w ciàgu ostatniego dziesi´ciole-
cia procedura ta wesz∏a do kanonu leczenia i zabiegowi poddano
30 tys. chorych. Niektórzy mogli obni˝yç dawki przyjmo-
wanych leków, a inni odstawili je ca∏kowicie. Jednak
stymulacja g∏´bokich struktur mózgu nie zapobiega
post´powaniu choroby i nie pomaga na mogàce
si´ pojawiç zaburzenia funkcji poznawczych, mo-
wy i równowagi.
Mimo sukcesu tej metody wiele kwestii po-
zostaje jeszcze otwartych. Nie jest na przyk∏ad
jasne, czy lepiej pobudzaç ga∏k´ bladà, czy jà-
dro niskowzgórzowe. Ponadto dok∏adne mecha-
nizmy elektryczne i chemiczne ∏agodzenia ob-
jawów parkinsonizmu przez energi´
elektrycznà nie zosta∏y jeszcze usta-
lone, a wiele uzyskanych danych
jest wzajemnie sprzecznych.
Na przyk∏ad naukowcy uwa-
˝ali do niedawna, ˝e stymu-
lacja g∏´bokich struktur
mózgu dzia∏a∏a na podob-
nej zasadzie co ich nisz-
czenie, czyli przez inakty-
wacj´ komórek. Ostatnio
okaza∏o si´ jednak, ˝e pro-
cedura ta nasila cz´stoÊç
wy∏adowaƒ neuronalnych.
STYMULACJA G¸¢BOKICH STRUKTUR MÓZGU
Na poczàtku XX wieku naukowcy odkryli, ˝e zniszcze-
nie niewielkiej liczby komórek w szlakach moto-
rycznych mózgu zmniejsza nasilenie parkinsonow-
skiego dr˝enia. Wprawdzie procedura ta cz´sto
powodowa∏a os∏abienie mi´Êni, ale chorzy woleli to
ni˝ dr˝àczk´. Nast´pnie w 1938 roku chirurdzy
uszkodzili jàdra podstawne i stwierdzili jeszcze wyraêniej-
sze z∏agodzenie objawów choroby. Okaza∏o si´, ˝e elimi-
nacja komórek nieprawid∏owo dzia∏ajàcych – tych, któ-
re dawa∏y zbyt rzadkie lub zbyt cz´ste wy∏adowania
– najwyraêniej pozwala∏a reszcie mózgu funkcjono-
waç w normalny sposób. Niestety, wybiórcze nisz-
czenie nie by∏o rozwiàzaniem doskona∏ym. Je˝eli nie
dokonano go dostatecznie precyzyjnie lub gdy do-
tyczy∏o obu stron mózgu, zdarza∏y si´ powa˝ne
komplikacje, w tym upoÊledzenie mowy i zaburzenia
funkcji poznawczych.
W latach siedemdziesiàtych naukowcy odkryli, ˝e sty-
mulowanie pewnych cz´Êci mózgu pràdem elektrycznym o
wysokiej cz´stotliwoÊci naÊladowa∏o skutki uszkodzeƒ, nie
wywo∏ujàc dzia∏aƒ niepo˝àdanych. Obecnie ró˝ne formy
Jàdro
podstawne
Wszczepiony
przewód
Wszczepiony
rozrusznik
Co wi´cej, ostatnio okaza∏o si´, ˝e po-
siadanie dodatkowych kopii genu nor-
malnej alfa-synukleiny mo˝e równie˝
powodowaç chorob´ Parkinsona.
W roku 1998, rok po odkryciu muta-
cji alfa-synukleiny, Yoshikuni Mizuno
z Uniwersytetu Jutendo i Nobuyoshi
Shimizu z Uniwersytetu Keio w Japonii
zidentyfikowali nast´pny gen, kodujà-
cy bia∏ko parkin´, którego mutacja ko-
jarzy si´ z innà odmianà rodzinnej
choroby Parkinsona. Mutacj´ parkiny
stwierdza si´ najcz´Êciej w przypadkach
choroby rozpoznanej przed 40 rokiem
˝ycia, z tym wi´kszym prawdopodobieƒ-
stwem, im m∏odszy wiek chorego. Cho-
roba nieuchronnie rozwija si´ u tych,
którzy od ka˝dego z rodziców odziedzi-
czyli po jednej wadliwej kopii genu (a
wi´c jest to mutacja autosomalna rece-
sywna), ale odziedziczenie tylko jednej
zmutowanej kopii genu równie˝ nieco
podwy˝sza ryzyko zachorowania. Wy-
daje si´, ˝e mutacje parkiny sà cz´stsze
ni˝ mutacje alfa-synukleiny, ale dok∏ad-
nych danych na ten temat nie ma.
W strukturze parkiny mo˝na wyró˝niç
segmenty o charakterystycznej budowie,
czyli domeny, wyst´pujàce tak˝e w wie-
lu innych bia∏kach. Szczególnie intere-
sujàce sà dwie domeny o nazwie RING.
Bia∏ka z tymi domenami biorà udzia∏ w
procesie degradacji innych bia∏ek. Ostat-
nie odkrycia wskazujà, ˝e Êmierç neu-
ronów w przypadku mutacji parkiny wy-
nika po cz´Êci ze z∏ego funkcjonowania
ubikwitynylacyjnej sk∏adowej systemu
usuwania bia∏ek: parkina przy∏àcza ubi-
kwityn´ do êle pofa∏dowanych bia∏ek i
je˝eli ten proces zawodzi, to nie sà one
znakowane ani eliminowane. Wykaza-
liÊmy te˝ ostatnio, ˝e bia∏ko BAG5, znaj-
dowane w cia∏kach Lewy’ego, mo˝e wià-
zaç si´ z parkinà, hamujàc jej aktyw-
noÊç i powodujàc Êmierç neuronów do-
paminergicznych.
Interesujàce jest, ˝e niektórzy chorzy z
mutacjà genu parkiny nie majà cia∏ek
Lewy’ego w neuronach istoty czarnej.
Mo˝na zatem przypuszczaç, ˝e bia∏ka nie
zlepiajà si´, je˝eli nie funkcjonuje proces
ubikwitynylacji, a tak˝e ˝e jeÊli szkodliwe
bia∏ka nie sà gromadzone w cia∏kach
Lewy’ego, siejà w komórce ogromne spu-
stoszenie. Prawdopodobnie chorzy z mu-
tacjà parkiny wczeÊnie zapadajà na cho-
rob´ Parkinsona w∏aÊnie dlatego, ˝e
brakuje im ochrony, którà w poczàtko-
wym okresie zapewnia odizolowanie tok-
sycznych bia∏ek w z∏ogach.
Kolejne, niedawne odkrycia rzuci∏y
wi´cej Êwiat∏a na genetycznie uwarun-
kowania wewnàtrzkomórkowej katastro-
36
ÂWIAT NAUKI
SIERPIE¡ 2005
[ Pobierz całość w formacie PDF ]